LA RILEVANZA CLINICA DELLE MUTAZIONI BRCA

 
 

LA RILEVANZA CLINICA DELLE MUTAZIONI BRCA

     
 

Intervista al prof. Scambia, Direttore dell’Unità di Ginecologia Oncologica (UOC) del Policlinico Universitario A. Gemelli, Roma

 
 
   

Che ruolo hanno i geni BRCA e che cosa comporta una loro alterazione?

Il gene BRCA1 (Breast Cancer 1, Early Onset) è posizionato sul braccio lungo del cromosoma 17 (17q12-21) ed è costituito da 24 esoni che codificano per una proteina di 1863 aminoacidi, mentre BRCA2 (Breast Cancer 2, Early Onset), posizionato sul braccio lungo del cromosoma 13, è un gene di grandi dimensioni, costituito da 27 esoni che codificano per una proteina di 3418 aminoacidi.
Si tratta di geni oncosoppressori, coinvolti nella riparazione del DNA, nella regolazione della trascrizione e nel controllo del ciclo cellulare. Tali funzioni sono mediate da numerose proteine cellulari che interagiscono con i due geni.
La maggioranza delle mutazioni a carico dei geni BRCA1/2 consiste in inserzioni/delezioni o cambi di singole basi, che possono determinare la formazione di una proteina troncata o mal funzionante, oppure causare instabilità dell’RNA messaggero, con un impatto significativo sulla funzione proteica finale e sul pathway in cui le proteine BRCA sono coinvolte. (1)
Una minoranza di mutazioni di BRCA1/2 (6-10% di tutte quelle clinicamente significative) è costituita, invece, da grossi riarrangiamenti (LRs) di interi segmenti di DNA, intesi come delezioni o duplicazioni di uno o più esoni, che compromettono la quota e la funzione di proteine BRCA utili alla cellula. (1)
Le mutazioni germline di BRCA1 e BRCA2 costituiscono la causa più importante di insorgenza di neoplasie ereditarie della mammella e dell’ovaio (Hereditary Breast and Ovarian Cancer syndrome – HBOC).
Le donne con entrambi i geni mutati, infatti, presentano oltre l’87% del rischio di sviluppare neoplasia della mammella nel corso della loro vita (1), mentre tra coloro che presentano mutazioni a livello di uno solo dei due geni, il rischio di sviluppare carcinoma mammario entro i 70 anni di età è del 55-65% per BRCA1 mutato e del 45% per BRCA2 mutato, verso il 12% della popolazione generale. (2)
Per quanto riguarda il carcinoma ovarico, le portatrici di entrambe le mutazioni presentano un rischio del 44% di sviluppare il tumore nel corso della loro vita (1), mentre tra le portatrici di uno solo dei due geni mutati, il rischio di sviluppare la neoplasia entro i 70 anni è del 39% (BRCA1) e dell’11-17% (BRCA2), verso l’1,4% della popolazione generale. (2-4)
Anche gli uomini portatori di tali mutazioni presentano un rischio incrementato di sviluppare neoplasie della mammella maschile e neoplasie prostatiche in età giovanile. (1)
Tali mutazioni sono, inoltre, correlate a un aumentato rischio di sviluppare neoplasie pancreatiche. (1)
È altresì dimostrato che anche le mutazioni somatiche (cioè quelle presenti nella neoplasia, ovarica o mammaria) sono correlate a una perdita di funzione della proteina BRCA e dei sistemi di riparo BRCA-associati.

     
     
   

Le mutazioni a carico dei geni BRCA sono numerose: hanno tutte una rilevanza clinica?

A oggi sono note circa 3500 distinte mutazioni geniche e variazioni di sequenza dei geni BRCA1/2. Le mutazioni di BRCA1/2 sembrano essere responsabili di patologia neoplastica nel 45% delle famiglie con più casi di sola neoplasia mammaria e nel 90% delle famiglie con più casi di neoplasia sia ovarica, sia mammaria.
È stato osservato che il 10-15% degli individui che effettua il test genetico su BRCA1/2 non presenta mutazioni chiaramente deleterie, ma una variante di incerto significato (Variant of Unknown Significance – VUS). Tali VUS rappresentano una sfida dal punto di vista della comprensione del loro effetto biologico e devono essere, quindi, interpretate alla luce della storia familiare e personale del singolo paziente, oltre che delle caratteristiche del tumore. In un ulteriore 7% circa di soggetti che effettua il test genetico e che non presenta mutazioni deleterie, si riscontra un’alterazione della sequenza genica che prima era catalogata come VUS e che attualmente è classificata come polimorfismo genico e solo occasionalmente come deleteria. (5)

Quale effetto hanno le mutazioni BRCA1/2 in termini di incidenza dei tumori e di prognosi?

La probabilità di essere portatori di una mutazione di BRCA nella popolazione generale è di circa 1:400 (circa 0,25%) e, tra i portatori della mutazione, la probabilità di sviluppare una neoplasia è differente nelle diverse forme.
I dati più recenti mostrano, inoltre, che il 20-30% circa delle pazienti con tumore ovarico sporadico, quindi non familiare, è portatore di mutazioni BRCA1/2. Tali pazienti si comportano come le portatrici di mutazione eredo-familiare; è quindi molto importante analizzare lo stato di BRCA anche nelle pazienti senza familiarità accertata.
Riguardo al tumore ovarico, i dati di letteratura hanno evidenziato che un particolare istotipo tumorale (sieroso di alto grado) è più frequentemente mutato rispetto ad altri. In questo sottogruppo di pazienti, che rappresenta circa il 70-80% delle pazienti affette da tumore ovarico, in media il 20-30% può risultare mutato a livello germinale, o germinale e somatico. Questo dato è fondamentale per inquadrare da subito una strategia terapeutica mirata nell’ottica di una medicina di precisione, attraverso cure personalizzate.
È chiaro che, l’essere portatore di una mutazione implica il coinvolgimento della famiglia del paziente affetto, e questo viene garantito da un percorso guidato e di tipo multidisciplinare.
Per quanto riguarda l’effetto di queste mutazioni sulla prognosi delle pazienti con neoplasia ovarica, è importante sottolineare come in una meta-analisi recente è stato notato come le carriers delle mutazioni di BRCA1 e BRCA2 rispetto alle pazienti non mutate presentano una migliore sopravvivenza (HR: 0,76, IC 95%: 0,70-0,83 per le portatrici di BRCA1 mut; HR: 0,58, IC 95%: 0,50-0,66 per le portatrici di BRCA2 mut) e una migliore sopravvivenza libera da progressione (PFS) (HR: 0,65, IC 95%: 0,52-0,81 per le portatrici di BRCA1 mut; HR:0,61, IC 95%: 0,47-0,80 per le portatrici di BRCA2 mut). (6)

 

     
 
   

Quando è indicato eseguire un test genetico BRCA1/BRCA2 nelle pazienti con diagnosi di carcinoma ovarico a prescindere dalla familiarità?

Il test genetico è consigliato per le pazienti che presentano una storia clinica e/o familiare sospetta, con un rischio ≥10%, come calcolo probabilistico, di incorrere in una patologia eredo-familiare. Tuttavia, il 40% circa delle pazienti con tumore ovarico con mutazione BRCA potrebbe non avere una documentata e rilevante storia familiare di carcinoma ovarico. (7,8)
Recenti dati, inoltre, hanno evidenziato che l’incidenza delle mutazioni di BRCA1/2 nelle neoplasie ovariche di alto grado nella pratica clinica è superiore rispetto a quanto pubblicato in letteratura.
Pertanto, in caso di neoplasia ovarica di alto grado, anche in assenza di familiarità, l’oncologo è tenuto a effettuare una presa in carico della paziente da avviare al test genetico. Tale richiesta è fondamentale per valutare non solo la prognosi, ma anche per effettuare una scelta terapeutica mirata.
Qualora il test risulti positivo, si rende necessario attivare una valutazione multidisciplinare post-test (genetista, oncologo, psico-oncologo, chirurgo), allo scopo di inserire la paziente e i suoi familiari in un percorso di screening. Inoltre, in caso di identificazione di una mutazione in un familiare, è necessario avviare il soggetto in un percorso di counselling per valutare le strategie preventive possibili; naturalmente la decisione finale riguardo interventi preventivi è lasciata al singolo paziente.

Le regioni rimborsano il test BRCA per il carcinoma dell’ovaio?

In Italia vi è difformità per quel che concerne la rimborsabilità del test genetico BRCA; non in tutte le regioni, infatti, il test è eseguibile e in alcune regioni i criteri di rimborsabilità sono legati strettamente alla familiarità. Nella regione Lazio il test è rimborsabile per tutte le pazienti affette da carcinoma ovarico.

Quali sono i tempi medi tra la richiesta del test e la presa visione dei risultati?

Mediamente nel nostro centro sono necessarie 4 settimane circa dall’esecuzione del test alla ricezione dei risultati.

In caso di presenza di una mutazione, qual è oggi l’impatto sul possibile percorso terapeutico della paziente?

La conoscenza della presenza di una mutazione BRCA deleteria in una paziente è fondamentale per noi operatori, in considerazione non solo delle sue implicazioni prognostiche e delle possibili conseguenze sulla segregazione familiare della paziente, ma anche per le implicazioni terapeutiche a essa correlata. In particolare, infatti, è stato osservato che la presenza di una mutazione BRCA aumenta la sensibilità a farmaci quali il cisplatino, che possono essere valutati come opzione terapeutica in caso di recidiva di malattia (soprattutto per le neoplasie dell’ovaio). Inoltre, a breve, per le pazienti con neoplasie dell’ovaio portatrici di mutazioni BRCA1/2, saranno disponibili nuovi farmaci a bersaglio molecolare mirato (PARP-inibitori).

     
     
   

Secondo quale protocollo un medico può richiedere l’esecuzione del test mutazionale sui geni BRCA per il proprio paziente?

La strada da seguire, a mio avviso, è quella dettata da una semplice ma meticolosa valutazione dell’anamnesi familiare delle pazienti giovani affette da neoplasie della mammella/ovaio. In particolare, per le neoplasie ovariche è possibile valutare l’esecuzione del test in pazienti con carcinoma sieroso di alto grado anche in assenza di una chiara familiarità, ma sulla base dell’istologia e dell’età di insorgenza. I modelli di prescrizione e di accesso al test sono altrettanto eterogenei a livello europeo e internazionale e dipendono sostanzialmente dalle risorse disponibili e dall’organizzazione dei servizi regionali. Poiché l’obiettivo dell’oncologo è quello di pianificare al più presto per la paziente il giusto schema terapeutico di prima linea e di follow-up, la necessità di accedere rapidamente al test consente di garantire una corretta impostazione terapeutica ab inizio, migliorando, quindi, notevolmente la risposta complessiva al trattamento.

Qual è il ruolo di una comunicazione efficace tra analista e clinico nell’ottimizzazione dell’esecuzione del test BRCA e nell’analisi dei risultati?

Per l’ottimizzazione dell’esecuzione del test BRCA è di fondamentale importanza una buona collaborazione tra le diverse figure professionali, allo scopo di identificare correttamente la presenza di mutazioni deleterie e impostare, quindi, il programma terapeutico più adeguato per il singolo paziente.

Che cosa possono fare la comunità scientifica e le istituzioni per rendere disponibile il test BRCA per tutte le pazienti con carcinoma ovarico?

Per garantire l’accesso al test BRCA a tutte le pazienti con carcinoma ovarico, potrebbe essere utile organizzare tavoli “tecnici” a livello regionale e nazionale, allo scopo di individuare un percorso condiviso, da proporre a tutte le pazienti affette da carcinoma ovarico che afferiscono presso le strutture sanitarie nazionali. È, inoltre, importante garantire che il test venga eseguito con metodologie e tecniche di ultima generazione e in laboratori con una specifica esperienza su queste mutazioni.

 
 
 

Referenze bibliografiche
1. Judkins T, et al. Cancer 2012;118(21):5210-6
2. Howlader N, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Retrieved June 24, 2013
3. Antoniou A, et al. Am J Hum Gen 2003;72(5):1117-30
4. Chen S, et al. J Clin Oncol 2007;25(11):1329-33
5. Frank TS, et al. J Clin Oncol 2002;20(6):1480-90
6. Zhong Q, et al. Clin Cancer Res 2015;21(1):211-20
7. Alsop K, et al. Clin Oncol 2012;30:2654-63
8. Stavropoulou AV, et al. PLoS One 2013;8:e58182<