Congresso AIOM 2015: il ruolo chiave dell’oncogenetica, dalla prevenzione alla predittività

Congresso AIOM 2015: il ruolo chiave dell’oncogenetica, dalla prevenzione alla predittività

 
 
 

Nel corso del recente XVII Congresso Nazionale AIOM, il più importante appuntamento scientifico in ambito oncologico in Italia, che lo scorso 23-25 ottobre ha riunito a Roma circa 3000 specialisti, particolare attenzione è stata dedicata al ruolo della medicina personalizzata in oncologia. Come riportato dal secondo numero del Daily news congressuale, anche il presidente Obama in occasione della presentazione del progetto Precision Medicine ha affermato che “la medicina di precisione rappresenta oggi una delle più grandi opportunità per individuare trattamenti innovativi”. Alla base dell’oncologia di precisione vi sono le scoperte delle mutazioni genomiche che caratterizzano le patologie, riscontrabili con specifici marcatori biologici, che permettono di individuare la miglior terapia per ogni paziente. Perché tutto ciò sia possibile è necessario assicurare indagini biomolecolari qualitativamente comparabili per tutti i pazienti, incrementare la collaborazione tra reparto e laboratorio, tra oncologo medico e anatomopatologo e coinvolgere figure professionali come il bioinformatico, il genetista o il patologo molecolare.
In questo scenario, una Sessione Speciale del Congresso è stata dedicata al ruolo preventivo e predittivo dell’oncogenetica nell’ambito del carcinoma ovarico e della mammella, moderata dai professori Tagliaferri e Bordonaro, della quale di seguito presentiamo alcuni degli stralci più significativi.

 
 
 

Prof. Tagliaferri

 

Il prof. Tagliaferri, docente di Oncologia Medica e direttore del Centro di Counselling Genetico e Trattamenti Innovativi in Oncologia Medica all’Università di Catanzaro, ha introdotto la Sessione presentando le nuove Raccomandazioni per l’implementazione del test BRCA nei percorsi assistenziali e terapeutici delle pazienti con carcinoma ovarico, elaborate dall’AIOM in collaborazione con le principali società scientifiche nell’ambito oncologico (SIGU, SiBioC, SIAPEC-IAP). “Tali raccomandazioni sono nate per rispondere a una nuova esigenza; il test per i geni BRCA1 e BRCA2, che fino a poco tempo fa era solo preventivo, oggi è diventato anche predittivo. Il percorso va costruito e c’è bisogno di una piattaforma culturale comune.”

 
 
 

Prof. Capoluongo

 

Il prof. Capoluongo, responsabile dell’Unità Operativa Semplice di Diagnostica Molecolare Clinica e Personalizzata del Policlinico Universitario A. Gemelli di Roma, nella sua relazione dal titolo Differenze metodologiche e logistiche nell’esecuzione di test genetici, ha quindi approfondito il tema dei test genetici per la valutazione di BRCA, sulla base della sua esperienza in questo ambito. “In Italia sono censiti circa 450 laboratori che eseguono test genetici, ma non vi è una reale mappatura dei laboratori dedicati all’esecuzione specifica dei test oncogenetici. Il test BRCA è particolarmente complesso, sia dal punto di vista analitico, sia clinico; è infatti necessario un approccio integrato che consenta la traduzione dei risultati di laboratorio in informazioni da comunicare al paziente. Sappiamo che il gene BRCA può presentare importanti riarrangiamenti, quindi non è sufficiente il sequenziamento del gene, ma è necessaria un’analisi completa delle sue alterazioni. È inoltre fondamentale riuscire a caratterizzare le VUS (Variant of Uncertain Significance); secondo le ultime linee guida dell’American Academy e della American Society of Human Genetics, i risultati del laboratorio devono fornire informazioni adeguate circa il valore di queste varianti. È importante sottolineare, inoltre, che lo scenario sta cambiando in maniera significativa; finora queste analisi riguardavano un numero ridotto di pazienti con carcinoma ovarico o mammario con rischio familiare, mentre oggi abbiamo centinaia di pazienti che potrebbero beneficiare del test per poter essere trattate. Presso il nostro laboratorio la tecnologia del sequenziamento massivo parallelo Next Generation Sequencing (NGS) ha sostituito le tecniche precedenti, che non potevano garantire i criteri di sicurezza e sensibilità necessari, che non erano in grado di gestire migliaia di campioni all’anno e che erano molto costose. La tecnologia NGS permette di condurre un’analisi rapida su un numero elevato di campioni. La qualità del test dipende però dall’esecuzione di rigorosissimi controlli quantitativi e qualitativi; non è quindi sufficiente disporre della tecnologia. Un ruolo chiave, inoltre, è svolto dall’analisi bioinformatica che può essere condotta con kit commerciali o mediante sistemi sviluppati specificamente nei singoli laboratori. È inoltre importante uniformare il linguaggio con cui viene refertato il risultato del test. È perciò fondamentale che il laboratorio che gestisce il test abbia le expertise necessarie e che lavori in una struttura dove siano presenti competenze cliniche e diagnostiche che si devono integrare. In questo scenario è quindi necessario sapere quando e a chi fare il test, quale tipo di test prescrivere e come interpretare e comunicare i risultati. I risultati del test genetico, infatti, devono permettere di identificare la causa di una malattia a sospetto genetico, definire la strategia terapeutica più adeguata e fornire al paziente un counselling genetico appropriato."

 
 
 

Prof. Russo

 

Il prof. Antonio Russo, direttore dell’Oncologia Medica del Policlinico di Palermo, nella sua relazione dal titolo Significato clinico e biologico delle mutazioni dei nuovi geni di predisposizione, partendo dalle recenti raccomandazioni AIOM sull’implementazione del test BRCA nei percorsi assistenziali e terapeutici delle pazienti con carcinoma ovarico, ha analizzato i casi di identificazione di mutazioni non BRCA correlati al carcinoma e il conseguente effetto nella pratica clinica. “Per quanto riguarda il risultato del test genetico, è possibile che non venga identificata alcuna variazione della sequenza o alcun riarrangiamento a livello dei geni BRCA. Tra le possibili cause vi è la presenza di mutazioni che predispongono al carcinoma ovarico e mammario su geni a bassa, media e alta penetranza diversi dai BRCA. In particolare sappiamo che accanto ai geni ad alto rischio BRCA1 e BRCA2, caratterizzati da bassa frequenza allelica e responsabili del 30-40% di queste forme tumorali, vi è un altro gruppo di geni ad alto rischio e bassa frequenza allelica, presenti nel 2-5% dei casi, correlati a diverse sindromi (CDH1, PTEN, p53, STK11), così come di una serie di geni a media e moderata penetranza, caratterizzati da una frequenza allelica maggiore. La tecnologia NGS ci permette di ottenere informazioni non solo sui geni ad alto rischio, ma anche sui geni a medio rischio o su altri geni che potrebbero essere correlati al tumore ovarico e della mammella con diversi livelli di evidenza. In particolare, l’analisi di oltre 10.000 pazienti con carcinoma ovarico o della mammella BRCA-negative mediante tecnologia NGS ha evidenziato dal 4 al 16% di mutazioni al di fuori di BRCA. Le nuove tecnologie ci permettono quindi di analizzare più geni con meno costi, favorendo l’impiego dei test genetici in ambito clinico. Un ulteriore aspetto da sottolineare è il meccanismo di ricombinazione omologa; un difetto in questo meccanismo di riparazione del DNA è correlato a un effetto biologico e quindi clinico. Tra i principali geni coinvolti nel processo di ricombinazione omologa vi sono:
• CHEK2: serina treonina chinasi che quando mutata aumenta di 2-3 volte il rischio di carcinoma ovarico-mammario. La frequenza allelica è < 2%. • ATM: famiglia dei PI3K che quando mutata aumenta di 2 volte il rischio di carcinoma mammario • PALB2: si colocalizza con BRCA2, quando mutato aumenta di 2 volte il rischio di carcinoma mammario con una frequenza allelica < 1% • RAD51: correlato a un aumento di 6 volte del rischio di carcinoma ovarico e di 1,3 volte di carcinoma mammario. È stato osservato che in una serie di oltre 800 pazienti BRCA-negative, l’11% circa presentava mutazioni deleterie, il 15% delle quali era ad alta penetranza e il 70% a media penetranza. Dal punto di vista pratico, l’identificazione di queste mutazioni come potrebbe cambiare la strategia clinica? Attualmente non esistono indicazioni riguardo la strategia da attuare in seguito al riscontro di queste mutazioni e le opzioni possibili sono la sorveglianza intensiva o la chirurgia profilattica. In caso di identificazione di una mutazione a livello di questi geni sarebbe opportuno poter offrire il test genetico a tutti i membri della famiglia e, considerando l’aumento del rischio per un secondo tumore correlato a tali mutazioni, sarebbe necessario poter attuare tutte le strategie di riduzione del rischio disponibili.

 

Alla luce dell’importante ruolo svolto oggi dalle analisi genetiche in oncologia, particolare interesse è rivolto all’impiego della biopsia liquida in sostituzione della più invasiva biopsia tissutale, non solo a scopo diagnostico, ma anche prognostico e terapeutico.

 
 
 

Prof. Danesi

 

Nel corso del congresso tale tema è stato discusso dal prof. Danesi, direttore dell’U.O. di Farmacologia Clinica e Farmacogenetica dell’Università di Pisa che ha dedicato la sua relazione al ruolo del DNA circolante quale marcatore di resistenza ai farmaci. In particolare, il professore ha sottolineato come “la necessità di sviluppare test meno invasivi abbia aumentato l’interesse verso il DNA tumorale circolante (ctDNA). Nella pratica clinica, infatti, non viene effettuato alcun tipo di monitoraggio molecolare della malattia dal momento della decisione terapeutica fino alla valutazione della risposta, seppure durante il trattamento il tumore venga sottoposto a un processo di stress farmacologico attraverso il quale sviluppa fenomeni di resistenza che influenzano l’outcome clinico. In particolare è stato osservato che nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, in presenza di una progressione al trattamento con TKI la mutazione di EGFR T790M, che riduce l’affinità del farmaco per il bersaglio molecolare, è riscontrabile all’analisi condotta su ctDNA. Nel caso del carcinoma polmonare, quindi, l’analisi mutazionale mediante ctDNA è clinicamente significativa e, seppure richieda particolare attenzione ai falsi positivi e negativi e manchi ancora di una rigorosa standardizzazione delle condizioni preanalitiche, permette di predire l’acquisizione di resistenza al trattamento.”

 
 
 

Dott.ssa Pestrin

 

Le potenzialità della biopsia liquida sono state discusse anche dalla dott.ssa Pestrin, del Dipartimento di Oncologia Medica dell’ospedale di Prato che nella sua relazione ha confrontato la biopsia liquida condotta su cellule circolanti e su ctDNA. “L’analisi su cellule circolanti, seppure richieda strumentazioni dedicate, permette lo studio dell’eterogeneità della malattia, l’analisi di espressione genica e proteica, l’analisi mutazionale e l’analisi di materiale conservato in bio-banche. Dall’altra parte, l’analisi del ctDNA, che non necessita di specifica strumentazione, non fornisce informazioni sull’eterogeneità della malattia, ma permette di ottenere informazioni sullo stato mutazionale e di condurre analisi su campioni stoccati in passato. Il ctDNA rappresenta quindi uno strumento di facile applicabilità e di rapida analisi che consente di monitorare i pazienti e valutare la risposta al trattamento.”